Иммунитетті қалыптастырудағы генетиканың рөлі

Иммунитетті қалыптастырудағы генетиканың рөлі

Иммундық жүйе, жасушалардың, тіндердің және ағзалардың күрделі желісі, корпусты патогендерден, вирустардан және бактериялардан паразиттер мен саңырауқұлақтарға қарсы қорғайды. Оның өзін-өзі ұстамау және мақсатты реакцияны орнату қабілеті, тірі қалу үшін өте маңызды. Инфекциялар мен өмір салтын таңдау сияқты экологиялық факторлар иммунитетті қалыптастыруда маңызды рөл атқарады, иммунитетті қалыптастыруда, иммундық құзыреттіліктің негізі біздің генетикалық макияжымызда терең тамырланған. Бұл мақалада иммундық жүйені мүсіндейтін генетиктердің көп қырлы рөлі, иммундық және жануарлардың негізгі гендері мен жолдарын зерттейді, олар иммундық және жануарлардың бейімділігі және мұрнын және алынған иммунитеттің күрделі араласуы.

I. Твиандық иммунитеттің генетикалық негізі

Твиандық иммундық жүйе, алғашқы қорғаныс желісі, басып кіру қоздырғыштарына тікелей, нақты емес жауап береді. Бейімделген иммундық жүйеден айырмашылығы, ол антигеннің іске қосылғанға дейін алдын-ала экспозицияны қажет етпейді. Твиандық иммундық жүйенің қызметі үшін бірнеше гендер мен жолдар өте маңызды, ал осы гендердегі өзгерістер адамның инфекцияларға сезімталдығына айтарлықтай әсер етуі мүмкін.

A. Үлгіні тану рецепторлары (ҚРС)

PRR – бұл патогенмен байланысты молекулалық үлгілер (пемпалар) деп аталатын сарайланған молекулалық үлгілерді танып, стресстендірілген немесе зақымдалған жасушалармен (ылғалды) және зақыммен байланысты молекулалық үлгілермен (ылғалды) дейді. ҚРЖ белсенділігі иншалелдену цитокиндері, химокиндер және басқа делдалдар өндірісіне әкелетін, ақырғы реалиатшылар шығарады, сайып келгенде, иммундық реакцияны бастайды. ҚРӘлердің негізгі отбасыларына мыналар кіреді:

1. Толл-тәрізді рецепторлар (TLRS): TLRS – бұл жасушалар бетіне және эндосомаларда орналасқан трансметрлік рецепторлар. Олар памптардың әр түрлі диапазонын, соның ішінде бактериялық липопольцарид (LPS), пептидогликан, вирустық екі жақты РНҚ (DSRNA), және виртиленген CPG ДНҚ-ны таниды. TLR геніндегі генетикалық ауытқулар өзгерген иммундық жауаптармен және түрлі инфекцияларға сезімталдықпен байланысты болды. Мысалы:

   • TLR4: Вариациялар Tlr4 LPS-тің рецепторларын кодтайтын ген, грамм-теріс бактериялық инфекцияларға, мысалы, сепсис сияқты айырмашылықтармен байланысты болды. Кей-бір Tlr4 Полиморфизмдер LPS-ке құлшыныспен жауап беруі мүмкін, қатты инфекция қаупін арттырады, ал басқалары асырылған қабыну реакциясына әкелуі мүмкін. Зерттеулер белгілі болғанын көрсетті Tlr4 Варианттар белгілі бір қоршаған ортаға қатысты эволюциялық бейімделуді ұсынатын және LPS-ке жоғары деңгейдегі популяцияларда таралған.

   • TLR2: Tlr2 Бактериялық және саңырауқұлақ пемпаларын, соның ішінде пептидогликан және липотайко қышқылын таниды. Полиморфизмдер Tlr2 туберкулезге, алапеске және басқа жұқпалы ауруларға сезімталдықпен байланысты болды. Кейбір нұсқалар TLR2-дің арпандтарды тану қабілетін болдырмауы мүмкін, иммундық белсенділіктің төмендеуіне және инфекция қаупін арттырады.

   • TLR9: Tlr9 Бактериялар мен вирустық геномдардағы қарапайым мотивті емес, негізделген CPG ДНҚ-ны таниды. Вариациялар Tlr9 Автоиммундық аурулармен байланысты, мысалы, жүйелік лупус эритематоз (SLE), вирустық инфекцияларға сезімталдық. Кей-бір Tlr9 Варианттар аутоиммундық бұзылулардың дамуына ықпал ететін өзін-өзі ДНҚ-қа жауап ретінде иммундық жүйенің белсенділігінің артуына әкелуі мүмкін.

2. Түтіксіз рецепторлар (NLRS): NLRS – бұл цитоплазмадағы аспан астыртын және ылғалды қабылдайтын десанс. Олар информасын жандандыруда маңызды рөл атқарады, ол «Каспаза-1», IL-1β және IL-18 информацияланған цитокиндер шығарылуына әкеледі.

   • NLRP3: Nlrp3 Қабалықтың негізгі құрамдас бөлігі болып табылады және көптеген ынталандырулар, соның ішінде бактерия токсиндері, вирустық РНҚ және URATE кристалдары сияқты кристалды заттармен қосылады. Генетикалық өзгерістер Nlrp3 Атроинторлық аурулармен, мысалы, қызба, бөртпе және бірлескен ауырсынумен сипатталатын криопиринмен байланысты периодты синдромдар (қақпақтар) сияқты байланысты болды. Функционалды мутациялар Nlrp3 Қабыну реакциясын қоздырып, инффпант пен IL-1β артық пропорциясының шамадан тыс белсенділігіне әкеледі.

   • NOD2: Nod2 Мурамил диепептидті (MDP), бактериалды пептидогликанның құрамдас бөлігі болып табылады. Функциясының жоғалған мутациялар Nod2 Крон ауруымен, созылмалы қабыну ауруымен байланысты болды. МДП-ны NOD2 арқылы танудың өзгеруіне әкелуі мүмкін, аралас иммундық жүйенің құрамдас бөліктеріне және ішектің иммундық жүйесінің дистрибуляциясына әкелуі мүмкін, бұл Крон ауруының дамуына ықпал етеді.

3. RIG-I-тәрізді рецепторлар (RLRS): RLRS – бұл вирустық РНҚ-ны анықтайтын цитоплазмалық рецепторлар. Олар вирусқа қарсы иммундық реакцияда өте маңызды рөл атқарады.

   • Риг-I: Риг-I Қысқа екі жақты РНҚ-ны 5′-Триптосфат тобымен, вирустық РНҚ-ның ортақ ерекшелігі бар. Генетикалық өзгерістер Риг-I вирустық инфекцияларға бейімділігімен байланысты болды, мысалы, тұмау және гепатит.

4. С-типті лексин рецепторлары (CLRS): ЖШС – бұл көмірсулар құрылымын қоздырғыштардың бетіне таниды трансметрлік рецепторлар. Олар туа біткен және бейімделген иммунитетте рөл атқарады, дендендиялық жасушалар мен макрофагтарды белсендіру арқылы және жасушалардың саралануына әсер ету арқылы.

   • Дектин-1: DECTIN-1 Саңырауқұлақ ұяшықтарының негізгі компонентін, β-глюкандарды таниды. Полиморфизмдер DECTIN-1 кандидоз және аспергиллоз сияқты саңырауқұлақ инфекцияларына сезімталдықпен байланысты болды. Кейбір нұсқалар DECTIN-1-дің β-глюкандықтарды тану қабілетін нашарлауы мүмкін, иммундық белсенділіктің төмендеуіне және саңырауқұлақ инфекциясының қаупін арттыруға мүмкіндік береді.

B. Қабаттасу жүйесі

Комплемент жүйесі – бұл қоздырғыштар, қоздырғыштарды тікелей өлтіретін, иммундық жасушаларды инфекция сайтына тікелей өлтіретін ақуыздардың каскады. Толық компоненттердегі генетикалық кемшіліктер инфекцияларға, әсіресе капсулаланған бактерияларға сезімталдықты арттыруға әкелуі мүмкін.

1. C3: С3 комплемент жүйесінің орталық құрамдас бөлігі болып табылады. Кемшіліктер С3 сирек, бірақ қатал, инфляцияланған бактериялармен инфекцияларға сезімталдыққа әкеледі, мысалы, Стрептококк пневмония жіне Хамофилус тұмауы.

2. Маннозды байланыстырушы (MBL): MBL – бұл патогендер бетіне манноза қалдықтарымен байланыстыратын және оқытудың препарат жолын іске қосатын дәріс. Полиморфизмдер Фб ортақ және қандағы MBL деңгейіне әсер етуі мүмкін. Төмен MBL деңгейлері инфекцияларға, әсіресе балаларда сезімталдықпен байланысты болды.

C. Табиғи өлтіруші (NK) жасушалар

NK ұяшықтары – бұл вироксикалық лимфоциттер, ол вирус жұққан немесе қатерлі ісік жасушаларын алдын-ала сезімталсызсыз өлтіреді. Олар мақсатты жасушалардағы лигандтарды танитын түрлі активтендіру және ингибиторлық рецепторларын білдіреді. Іске шығару және ингибирлеу сигналдары арасындағы тепе-теңдік NK ұяшығының мақсатты ұяшықты өлтіретінін анықтайды.

1. Киллерлік жасуша иммуноглобулин тәрізді рецепторлар (KIRS): KIRS – бұл адам лейкоциттер антигенін (HLA) I сыныптағы молекулаларды мойындайтын рецепторлар отбасы. Кирлер жоғары полиморфты, ал Кир және HLA аллельдерінің үйлесімі NK ұяшықтарының белсенділігі және әр түрлі ауруларға, соның ішінде вирустық инфекцияларға және аутоиммунды бұзылуларға әсер етуі мүмкін. Мысалы, KIR-HLA белгілі бір комбинациясы АИТВ-инфекциясынан қорғаумен байланысты болды, ал басқалары ревматоидты артриттің жоғарылауына байланысты болды.

Ii. Бейімделгіш иммунитеттің генетикалық бақылауы

Адаптивті иммундық жүйе оның ерекшелігі мен жадымен сипатталатын, белгілі бір антигендерге мақсатты жауап орнатады. Оған екі негізгі қару жатады: В клеткалар мен антиденелер мен антиденелер мен антиденелер мен антиденелер мен антиденелер мен антиденелермен делдалдалған, және T жасушаларымен жасалған. Генетикалық ландшафт В және Т екеуінің де дамуы мен қызметін қалыптастырады, олардың қоздырғыштарды тану және оларға жауап беру қабілетіне әсер етеді.

A. Мамандандырылған гистокомпативтер кешені (MHC)

Адамдардағы адам лейкоциты антигені (HLA) деп аталатын МГК, бұл жергілікті полиморфты гендік, ол антигендік антигендік рөл атқарады, ол антиген антигендік рөл атқарады. MHC молекулалары антигендердің пептидтік фрагменттеріне байлап, оларды бейімделген иммундық реакцияны бастауға мүмкіндік береді. MHC екі негізгі сыныпқа бөлінеді:

1. I класы: MHC класы мен молекулалары барлық нуклатургиясы бар жасушаларда және вирустар сияқты антигиндер, мысалы, вирустардан алынған, мысалы, вирус, CD8 + T ұяшықтарына (цитотоксикалық т лимфоциттер немесе CTL) көрсетілген. CTLS INGEN-MHC сыныбын мен күрделі және жұқтырған ұяшықты өлтіреді.

   • HLA-A, HLA-B, HLA-C: Бұл гендер классикалық MHC класс I сыныбын кодтайды. Осы гендердің экстремалды полиморфизмі популяцияның көптеген қоздырғыштарды тани алатындығын қамтамасыз етеді. Алайда, ILLLES ILLLES кейбір класы белгілі бір аурулардың жоғарылауымен байланысты болды. Мысалы, HLA-B27 Анкилозды спондилитпен, омыртқаға әсер ететін қабыну артриті.

2. MHC II класы: MHC класты II Молехулалар антигенді ұсынатын жасушаларда (APCS), мысалы, дендритикалық жасушалар, макрофагтар және В ұяшықтары сияқты көрсетілген. Олар бактериялар мен паразиттер, мысалы, бактериялар мен паразиттерден алынған антигендерден, мысалы, CD4 + T ұяшықтарына (Helper T ұяшықтарына). Helper T Жасушалары Антиген-МГД II кластерін таниды және патогенді жою үшін В антиген-MHC II кешенін таниды және басқа иммундық жасушаларды, мысалы, В жасушалар мен макрофагтарды қосады.

   • HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP: Бұл гендер классикалық MHC II классикалық молекулаларын кодтайды. I CLASD I класы сияқты, бұл гендер өте полиморфты. HLA класындағы кейбір алаламдық аллектрлер тербеліс, мысалы, қант диабеті және ревматоидты артрит сияқты аутоиммунды аурулармен байланысты, мысалы, аутоиммунды аурулармен байланысты болды. Мысалы, HLA-DR3 жіне SKIP-DR4 1 типтегі қант диабеті қаупімен байланысты.

MHC гендерінің полиморфизмі теңдестіру арқылы жүргізіледі, яғни гетерозиготалы MHC генотиптері бар адамдар (яғни, әр MHC Locus-та әр түрлі аллельді алып жүретін) инфекцияларды гомозиготалы генотиптермен салыстырмалы түрде сақтайды. Себебі гетерозиготалы адамдар т-сы T сеттік антигендерінің кең спектрін T ұяшықтарына не ұсына алады, оларға тиімдірек иммундық реакцияны орнатуға мүмкіндік береді.

B. t Жасушалық рецептор (TCR) және B ұяшық рецепторы (BCR) әртүрлілігі

T Жасушалар мен В ұяшықтары белгілі антигендерді TCRS және BCRS арқылы анықтайды. Осы рецепторлардың алуан түрлілігі v (d) j Recombination процесі арқылы жасалады, бұл ауыспалы (v), әртүрлілік (D), гендік сегменттерді кездейсоқ ретке келтіруді қамтиды. Бұл процесс бейімделген иммундық жүйенің кез-келген антигенді тануына мүмкіндік беретін TCRS және BCRS репертуарын жасайды.

1. V (d) j Recombination: V (d) j Recombination үшін жауапты ферменттер, мысалы, репомбин-1 және 2 (RAG1 және RAG2) гендері (RAG1 және RAG2), функционалды T және B ұяшықтарын дамыту үшін қажет. Мутациялар Rag1 жіне Раг2 Функционалды Т және В ұяшықтарының болмауымен сипатталатын өмірге қауіп төндіретін жағдайға әкелуі мүмкін.

2. TCR және BCR гендерінің отбасылары: V, d және j сегменттерін кодтау гендер және БТР сегменттері бірнеше гендер отбасыларында кластерлер. Осы гендік сегменттердің саны мен алуан түрлілігі TCR және BCR репертуарындағы айырмашылықтарға ықпал ететін адамдар арасында әр түрлі болады.

C. цитокиндер мен Хамокиндер

Цитокиндер мен Хамокиндер – иммундық реакцияны реттейтін молекулалар. Олар әр түрлі иммундық жасушалармен шығарылады және басқа иммундық жасушалармен шығарылады және басқа иммундық жасушаларда әрекет етеді, иммундық жасушаларды белсендіру және жасуша айналымын реттеу. Цитокин мен Химокин гендеріндегі генетикалық ауытқулар олардың өндірісіне, рецепторларды байланыстыруға, рецепторлармен байланыстыруға және төмен ағынды сигналға әсер етуіне әсер етуі мүмкін, бұл иммундық реакцияның қарқындылығы мен ұзақтығы әсер етеді.

1. TNF-α: TNF-α – бұл инфекцияларға иммундық реакцияда маңызды рөл атқаратын информация цитокині. Полиморфизмдер TNF-α Ген түрлі ауруларға, соның ішінде туберкулезге, ревматоидты артритке және Крон ауруына бейімділікпен байланысты болды. Кейбір нұсқалар созылмалы қабынуға ықпал ететін TNF-α өндірісінің ұлғаюына әкелуі мүмкін.

2. IL-10: IL-10 – бұл информациялау цитокиндерін өндіруге кедергі келтіретін иммуносупрессивті цитокин. Полиморфизмдер IL-10 ген аутоиммунды аурулар мен инфекцияларға сезімталдықты арттырумен байланысты болды. Кейбір нұсқалар IL-10 өндірісінің азаюына әкелуі мүмкін, нәтижесінде артық емес иммундық реакция тудырады.

3. CCR5: CCR5 – бұл CCHOKINE RECTOR – TS ұяшықтары мен макрофагаларында көрсетілген. Бұл ВИЧ-1-ге арналған жасушаларға кірудің негізгі коэффициенті. Жою мутациясы CCR5 (Ccr5δ32) АҚТҚ-1 инфекциясына қарсы тұру. CCR5δ32 мутациясы үшін гомозиготалы гомозигото ВИЧ-1 инфекциясына өте төзімді, ал гетерозиготас адамдар аурудың дамуын кешіктірді.

D. иммундық бақылау бекеті ингибиторлар

Иммундық бақылау бекеті – ингибиторлар – бұл жасушалардың белсенділігін реттейтін және олардың сау жасушаларына алдын-алуды болдырмайтын молекулалар. CTLA-4 және PD-1 сияқты бұл молекулалар иммундық төзімділікті сақтауда және автопарммуникацияның алдын алуда шешуші рөл атқарады. Иммундық бақылау пунктіндегі генетикалық вариациялар ингибиторлардың гендеріне әсер етуі мүмкін, олардың өрнегі мен функцияларына әсер етуі мүмкін, аутоиммундық аурулардың қаупіне әсер етеді және қатерлі ісікке қарсы иммунотерапияға қарсы әрекет ету.

1. CTLA-4: CTLA-4 – бұл иммундық бақылау нүктесі ингибиторы, ол t ұяшығын қосуды тежейді. Полиморфизмдер CTLA-4 ген аутоиммунды ауруларға, мысалы, 1 типті қант диабеті мен қабір аурулары сияқты сезімталдықпен байланысты болды. Кейбір нұсқалар CTLA-4 өрнегінің немесе функциясының азаюына әкелуі мүмкін, нәтижесінде иммундық реакция тудырады.

2. PD-1: PD-1 – The иммундық бақылау нүктесі, TOST ұяшығының белсенділігін тежейтін ингибитор. Полиморфизмдер PD-1 ген аутоиммунды аурулар мен қатерлі ісік ауруының жоғарылауымен байланысты болды. PD-1 ингибиторлары қатерлі ісікке қарсы иммундықотерапия ретінде қолданылады, олар PD-1 жолын жауып, қатерлі ісік жасушаларынан T жасуша белсенділігін арттырады. Алайда генетикалық өзгерістер PD-1 PD-1 ингибитор-терапиясына жауап бере алады.

Iii. Аутоиммунды ауруларға генетикалық бейімділік

Аутоиммунды аурулары иммундық жүйе дененің жеке тіндеріне қателескен кезде пайда болады. Бұл аурулар күрделі және мультипориялық болып табылады, олардың дамуына ықпал етеді, олардың дамуына ықпал етеді. Генетикалық зерттеулер аутоиммунды ауруларға бейімділікті арттыратын көптеген гендерді анықтады.

A. Ортақ генетикалық сезімталдық loci

Көптеген аутоиммунды аурулар иммундық дисгуацияның ортақ астарлы механизмдері бар деп санайды. Мысалы, PTPN22 Ақуыз тирозин фосфатазасын кодтайтын ген, бірнеше аутоиммунды аурулар, оның ішінде 1 типті қант диабеті, ревматоидты артрит және Крон ауруы қаупі жоғарылайды.

B. Ауруға арналған генетикалық факторлар

Тікелей сезімталдыққа қосымша, әр аутоиммундық ауруға қосымша генетикалық қауіп факторларының өзіндік ерекше жиынтығы бар. Мысалы, бұрын айтылғандай, HLA-B27 анкилозды спондилитпен қатты байланысты Hla-dr3 жіне SKIP-DR4 1 типті қант диабетімен байланысты.

С. Эпигенетикалық факторлар

ДНҚ метилизациясы және гистон модификациясы сияқты эпиггенетикалық модификациялар гендік өрнекке әсер етуі және аутоиммунды аурулардың дамуына ықпал етуі мүмкін. Бұл модификацияларға генетикалық және экологиялық факторлар әсер етуі мүмкін.

Iv. Вакцинация реакциясына генетикалық әсер

Вакциналар иммундық жүйені белгілі бір қоздырғыштардан қорғайтын антиденелер мен T ұяшықтарын шығаруға ынталандырады. Алайда, вакцинацияға жауаптар жеке адамдар арасында айтарлықтай өзгереді. Генетикалық факторлар вакцинаның реакциясының көлемін және ұзақтығын анықтауда рөл атқарады.

A. HLA және вакцинаға жауап

HLA гендері вакцина антигендерінің таныстырылымына T жасушаларына және антидене жауаптарының дамуына әсер ететін жасушаларға әсер етеді. Кейбір HLA аллельдері белгілі бір вакциналарға жақсы немесе нашар жауаптармен байланысты болды.

B. Цитокин генінің полиморфизмдері және вакцинаға жауап

Цитокин геніндегі полиморфизмдер вакцинацияға иммундық реакцияны реттейтін цитокиндердің өндірісіне әсер етуі мүмкін. Мысалы, өзгерістер IL-10 гендер тұмау вакцинасына қарсы антидене жауаптарымен байланысты болды.

C. Иммуноглобулин гендері және вакцинаға жауап

Антиденелерді кодтайтын иммуноглобулин гендеріндегі өзгерістер вакцинацияға жауап ретінде шығарылған антиденелердің ерекшелігі мен жақындығына әсер етуі мүмкін.

V. Иммуногенетиканың болашағы

Иммуногенетика саласы геномика, протеомика және биоинформатикалардағы технологиялық жетістіктерге негізделген тез дамып келеді. Бұл жетістіктер зерттеушілерге иммундық жүйені реттейтін және иммундық жүйені реттейтін және иммунитетті аурулардың алдын-алу және емдеудің жекелендірілген тәсілдерін жасауға мүмкіндік береді.

A. геномдық-кең зерттеулер (GWAS)

GWAS иммунитетті ауруларға байланысты генетикалық нұсқаларды анықтауға бағытталған. Бұл зерттеулер сау бақылауға қарағанда белгілі бір аурумен салыстырғанда белгілі бір аурумен жиі кездесетін генетикалық маркерлер үшін геномды сканерлеуді қамтиды.

B. Келесі буынның реттілігі (NGS)

NGS технологиялары зерттеушілерге барлық геномды немесе геномның белгілі бір аймақтарын жоғары ажыратымдылықта бірізділікке қосады. Бұл иммунитетті ауруларға ықпал етуі мүмкін сирек кездесетін генетикалық нұсқаларды анықтауға ықпал етеді.

C. Бір ұяшықты реттейтін

Бір ұяшықтың реттілігі зерттеушілерге жеке иммундық жасушалардың гендік өрнек профильдерін зерттеуге мүмкіндік береді. Бұл иммундық жасуша популяцияларының гетерогенділігіне жаңа түсініктер және генетикалық өзгерістер ұяшық функциясына қалай әсер етуі мүмкін.

D. Жеке иммунотерапия

Иммуногенетиканың түпкі мақсаты – иммунитетті аурулардың алдын алу және емдеудің жеке тәсілдерін жасау. Бұл жеке адамның генетикалық макияжына, олардың аурудың қаупін ескере отырып, оларды вакциналарға, олардың иммундықотерапияға қарсы іс-әрекеттеріне қарсы тұру стратегиясын қамтиды.

Иммуногенетиканы зерттеу гендер мен иммунитет арасындағы күрделі араласуды түсіну үшін қажет. Ол жұқпалы аурулардың патогенезі, аутоиммундық аурулар және қатерлі ісік ауруының патогенезі туралы құнды түсініктер береді және жаңа диагностикалық құралдар мен терапевтік араласуды дамытуға уәде береді. Иммунитеттің генетикалық негізі туралы түсінікіміз өсуде, өйткені біз иммунитетті аурулардың алдын-алу және емдеудегі айтарлықтай жетістіктерді көре аламыз. Бұл білім тиімді вакциналар, мақсатты терапиялар, мақсатты терапиялар және денсаулық сақтаудың жекелендірілген тәсілдеріне жол ашады, бұл иммундық жүйенің күшін қорғау және сауықтыру үшін қолданады. Біздің мұрагерлік генетикалық жоспарымыз бен үнемі өзгеріп жатқан орта арасындағы күрделі биіміз, сайып келгенде, иммундық қорғанысымыздың күші мен икемділігін талап етеді. Осы динамикалық өрістегі зерттеулер болашақтағы болашаққа уәде береді, онда біз дәл біз дәл дамып, аурумен күресуге және өмір бойы денсаулықты жақсартуға мүмкіндік бере алатынымызды уәде етеді.