Генетикалық терапияның тәуекелі мен артықшылықтары

Оның орнына, бірден мазмұнмен бастаңыз. Пайдаланылған барлық көздерді айтыңыз.

Ген терапиясы: молекулалық скальпель немесе панацея? Тәуекелдер мен артықшылықтардың егжей-тегжейлі талдауы.

Жетілдірілген биомедициналық зерттеулер бойынша гендік терапия ауруларды емдеуге ықтимал революциялық көзқарасты ұсынады. Әдістің мәні – генетикалық материалды пациенттің жасушаларына жеткізу, гендердің ақаулы гендеріне өтеу, олардың белсенділігін немесе қоздырғыштарымен күресу үшін генетикалық материалдарды енгізу. Үлкен әлеуетке қарамастан, генетикалық терапия мұқият зерделеуді және теңгерімді бағалауды қажет ететін маңызды тәуекелдермен жұптайды.

Генетикалық терапияның артықшылықтары: емделмейтін көкжиектен тыс.

1. Генетикалық ауруларды емдеу: Гендік терапия генетикалық аурулардың себебі, ақаулы гендерді реттеу немесе ауыстыру. Бұл мемлекеттерді емдеу үшін мүмкіндіктер ашады, мысалы:

   • Цековысқидоз (цистикалық фиброз): CFTR геніндегі мутациялардан туындаған ауру, өкпе және басқа мүшелердегі қалың шырышты жинауға әкеледі. CFR гендік функциясын қалпына келтіруге бағытталған гендік терапия клиникалық зерттеулерде перспективалық нәтижелер көрсетті, өкпенің қызметін жақсарту және инфекциялар жиілігін төмендету. [1, 2]
   • Отандық бұлшықет атрофиясы (SMA): Моторлы нейрондардың тірі қалуы үшін қажет SMN ақуызының жетіспеушілігінен туындаған нейротегенеративті ауру. AAV9 вирустық векторын қолдану арқылы гендік терапия SMN GE GE-ді жеткізу үшін мотор функциясын және SMA-мен өмір сүрудің едәуір жақсаруына әкелді. [3]
   • Athle -cell анемиясы: Бета-глобин геніндегі мутациядан туындаған тұқым қуалайтын қан ауруы. Жетекші бағаналы жасушалардағы бұл мутацияны түзетуге бағытталған гендік терапия, орақ жасушаларының анемиясынан емдеудің әлеуетін көрсетті. [4]
   • Гемофилия: Қанның коагуляция факторларының жетіспеуінен болатын қан коагуляциясының бұзылуы. Генералды вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық вакторларда осы факторлардың деңгейінің тұрақты өсуіне әкелді және қан кету жиілігінің төмендеуіне әкелді. [5]
   • Лебе туа біткен амаузозы (Leber CibaNANANAM Amaurrois, LCA): RPE65 гендегі мутациялардан туындаған тұқым қуалайтын соқырлық нысаны. Дәрі-дәрмектер люксурасы генетурапия негізінде генетикалық терапия негізінде RPE65 генінің функционалды көшірмесін тікелей ретинальды жасушаларға жеткізеді, LCA-мен ауыратын науқастардағы көріністі жақсартады. [6]

2. Қатерлі ісік ауруы: Гендік терапияны қатерлі ісік ауруымен күресу үшін қолдануға болады:

   • Жасушалары бар автомобиль-T иммунотерапиясы: Науқастың Т-лимфоциттері химиялық антигендік рецепт (автомобиль) үшін генетикалық түрде өзгертілген, ол қатерлі ісік жасушаларының бетіне белгілі бір антигенді таниды. Содан кейін өзгертілген автомобиль-T ұяшықтары пациентке қайта оралып, қатерлі ісік жасушаларына шабуыл жасайды. Бұл тәсіл лейкемия мен лимфоманың жекелеген түрлерін емдеуде жоғары тиімділікті көрсетті. [7]
   • Онколитикалық вирустар: Дені сау жасушаларға зиян келтірместен қатерлі ісік жасушаларын іріктеп, генетикалық түрлендірілген вирустар. Онколитикалық вирустар қатерлі ісік ауруынан иммундық реакцияны да ынталандырады. [8]
   • Ісік сорпасының гендерін қалпына келтіруге арналған гендік терапия: Ісіктердің өсуін тежейтін гендердің қалпына келуі қатерлі ісік ауруының дамуын тоқтата алады немесе бәсеңдетуі мүмкін. [9]

3. Жұқпалы ауруларды емдеу: Гендік терапияны АИТВ сияқты жұқпалы аурулармен күресу үшін қолдануға болады:

   • АҚТҚ-ға қарсы гендерді өзгерту: Науқастың иммундық жүйесінің жасушаларын оларды АИТВ-инфекциясына төзімді ету үшін өзгертуге болады. [10]
   • Инфекцияға қарсы иммундық реакцияны жақсарту үшін гендік терапия: Гендік терапияны жұқпалы заттармен тиімді күрес үшін иммундық жүйені ынталандыру үшін қолдануға болады. [11]

4. Алынған ауруларды емдеу: Генетикалық және жұқпалы аурулардан басқа, гендік терапияны сатып алынған ауруларды емдеу үшін пайдалануға болады, мысалы:

   • Жүрек-қан тамырлары аурулары: Гендік терапияны жүрекке қанмен қамтамасыз етуді жақсарту үшін қолдануға, жаңа қан тамырларының өсуіне және қан қысымын төмендетуге болады. [12]
   • Қант диабеті: Гендік терапияны инсулин өндірісін ынталандыру немесе жасушалардың инсулинге сезімталдығын арттыру үшін қолдануға болады. [13]
   • Паркинсон ауруы: Ген терапиясын мидағы допамин деңгейін қалпына келтіру және Паркинсон ауруының белгілерін азайту үшін қолдануға болады. [14]

5. Ұзақ уақытқа әсер ету мүмкіндігі: Тұрақты емдеудің дәстүрлі әдістерінен айырмашылығы, олар үнемі дәрі-дәрмектерді қажет ететін, гендік терапия ұзақ мерзімді және кейде өмір бойы әсер ете алады, әсіресе сабақты жасушалармен ұшып кетеді.

Генетикалық терапия қаупі: медальның артында.

1. Иммундық жауап: Денеге генетикалық материалды енгізу иммундық реакцияны тудыруы мүмкін, бұл өмірді жоюға болады.

   • Вирустық векторларға реакциялар: Көбінесе гендерді жеткізу үшін қолданылатын вирустық векторлар иммундық реакцияны тудыруы мүмкін, ағынды және ағзаларға зақым келтіруі мүмкін. [15]
   • Трансген реакциялары: Жаңа геннің көрінісі иммундық жүйемен бөтен жүйемен танысса, иммундық реакцияны тудыруы мүмкін. [16]
   • Цитокинді босату синдромы (цитокинді босату синдромы, CRS): Гендік терапияға жауап ретінде цитокиндердің жаппай шығарылуы, әсіресе автомобиль-T ұяшықтарын пайдалану кезінде безгегі, гипотензия, тыныс жетіспеушілігі және басқа да өмірге қауіп төндіретін асқынулар әкелуі мүмкін. [17]

2. Векторлық байланысты тәуекелдер: Гендерді жеткізу үшін вирустық вирустық векторларды пайдалану әртүрлі тәуекелдермен байланысты:

   • Иесіз мута: Вирустық векторды ұяшықтың ұяшығына кездейсоқ жерде біріктіруге болады, маңызды гендер функциясын бұзып, қатерлі ісікке әкелуі мүмкін. [18]
   • Репликация-білікті вирустар, RCV): Вирустық векторлар денеде инфекция мен таралу қабілетін қалпына келтіре алады. [19]
   • Векторлардың иммуногенділік: Вирустық вирустық вирустық вирустық вирустық иммунитет гендік терапияның тиімділігін төмендетуі және иммундық реакциялар қаупін арттыруы мүмкін. [20]

3. Орынсыз ағанық жеткізу: Генетикалық материалды қажетсіз жасушаларға немесе тіндерге жеткізуге болады, болжанбайтын салдарларға әкеледі. [21]

4. Гендер re -expression: Геннің қосымша көшірмесін енгізу жасушаларға улы болуы мүмкін, оның тротуарына әкелуі мүмкін. [22]

5. Қатерлі ісік ауруының даму қаупі: Вирустық вирустық вирустармен және басқа тетіктер салдарынан қатерлі мутагенезі, қатерлі ісік ауруының жоғарылауы мүмкін. [23]

6. Қашықтықтан салдары: Генетикалық терапияның ұзақ мерзімді салдары әлі белгісіз және болашақта болжанбайтын жанама әсерлер қаупі бар. [24]

7. Құны және қол жетімділігі: Гендік терапия өте қымбат, бұл науқастардың көпшілігіне қол жетімді емес. [25]

8. Этикалық сұрақтар: Гендік терапия адам геномын модификациялауға, емдеуге қол жетімділікке және емдеуге және емдеуге генетикалық терапияны қолдануға байланысты бірқатар этикалық мәселелерді көтереді. [26]

Генетикалық терапияның түрлері: әр түрлі тәсілдер, әртүрлі тәуекелдер.

Генетикалық терапияға түрлі тәсілдер бар, олардың әрқайсысының өзіндік артықшылықтары мен қауіптері бар:

1. VIVO гендік терапиясында: Генетикалық материал тікелей науқастың денесіне енгізіледі. Бұл тәсіл ыңғайлы, бірақ иммундық реакция мен генді емес, өте қауіпті және өте тиімді болуы мүмкін.

2. Ex Vivo гендік терапиясы: Науқастың жасушалары денеден алынады, зертханада генетикалық түрде өзгертіліп, пациентке қайта енгізіледі. Бұл тәсіл генетикалық модификация процесін дәлірек бақылауға және иммундық реакцияның қаупін азайтады, бірақ күрделі процедураны қажет етеді.

3. Вирустық векторлар: Генді жеткізудің ең көп таралған әдісі. Модификацияланған вирустар, мысалы, аденовирустар, аденоассалық вирустар (AAVS), Lendiviruss (AAVS), Lendiviruss және Redroviruss, жасушаларға генетикалық материалдарды жеткізу үшін қолданылады. Вирустық вектордың әр түрі тиімділік, иммуногенділік және мутагенез қаупі бар артықшылықтары мен кемшіліктері бар.

4. Невирустың әдістері: Олар липоса, нанобөлшектер, электрополиктер және гендік зеңбіректерді генетикалық материалды жасушаларға жеткізуді қамтиды. Невирустың әдістері, әдетте, вирустыққа қарағанда азырақ тиімді, бірақ олар аз иммуногендік және мутагенез қаупі жоқ.

5. Crispr-Cas9 технологиясы: Геномдық редакциялау жүйесі, бұл геномның белгілі бір жерлерінде ДНҚ-ны дәл өңдеуге мүмкіндік береді. Crispr-Cas9-да генетикалық ауруларды емдеудің үлкен әлеуеті бар, бірақ олармен өңделмеген және болжанбайтын салдарлар қаупі бар. [27]

Тәуекелдер мен артықшылықтарға әсер ететін факторлар:

Генетикалық терапияның тәуекелі мен артықшылықтары бірқатар факторларға байланысты, соның ішінде:

• Ауру түрі: Тәуекелдер мен артықшылықтар емделетін аурудың түріне байланысты өзгеруі мүмкін.
• Гендік терапия түрі: Генетикалық терапияға түрлі тәсілдер әртүрлі тәуекелдермен және артықшылықтармен байланысты.
• Науқастың жасы және денсаулығы: Әлсіреген иммундық жүйесі немесе басқа да аурулары бар науқастарда асқынулар қаупі жоғары болуы мүмкін.
• Генетикалық материалдың дозасы: Тым жоғары доза уыттылыққа әкелуі мүмкін, ал дозаны тым төмен етіп, тиімсіз болуы мүмкін.
• Дәрігерлер тобының кәсібилігі және тәжірибесі: Гендік терапия жоғары біліктілік пен тәжірибені қажет етеді.

Тәуекелдерді азайту және артықшылықтарды барынша арттыру:

Тәуекелдерді азайту және гендік терапияның артықшылықтарын барынша арттыру үшін келесі шаралар қажет:

• Науқастарды мұқият таңдау: Науқастардың денсаулық жағдайын мұқият бағалау және асқыну қаупі жоғары адамдарды алып тастау керек.
• Қауіпсіз және тиімді векторларды пайдалану: Иммуногендік және иммуногендік және индексивті мутагенез қаупі төмен вирустық вирустық вирстерді пайдалану қажет.
• Мақсатты жеткізу Генов: Қажетті жасушалар мен тіндерге бағытталған гендік жеткізу әдістерін жасау қажет.
• Науқастарға мұқият бақылау: Кез-келген асқынуларды анықтауға және емдеуге генетикалық терапиядан кейін науқастарды мұқият бақылау қажет.
• Қосымша зерттеулер жүргізу: Геникалық терапияның қауіпсіздігі мен тиімділігін арттыру үшін зерттеулерді жалғастыру қажет.
• Этикалық реттеу: Геникалық терапияны қолдануды реттейтін этикалық нормалар мен ережелерді әзірлеу қажет.

Генетикалық терапиядағы зерттеулердің негізгі бағыттары:

• Қауіпсіз және тиімді вирустық вирустық векторларды дамыту: Зерттеулер төмен иммуногендік, жоғары атаулы және мутагенез қаупі аз векторларды құруға бағытталған.
• Гендерді жеткізудің себепсіз әдістерін жетілдіру: Зерттеулер липосомалар мен нанобөлшектер сияқты өтсіз әдістердің тиімділігін арттыруға бағытталған.
• Crispr-Cas9 технологиясын жетілдіру: Зерттеу дәлдігін арттыруға бағытталған және Crypr-Cas9 көмегімен мақсатты емес редакциялау қаупін азайту мақсатына бағытталған.
• Генерлерді бақылау әдістерін әзірлеу: Зерттеулер енгізілген геннің көрінісін бақылау әдістерін жасауға бағытталған.
• Генетикалық терапияға иммундық реакцияны түсіну: Зерттеулер гендік терапияға иммундық реакция механизмдерін және оның модуляциясының әдістерін жасауға бағытталған.

Қорытынды (әдейі қалдырды): (Тапсырманың талаптарына сәйкес ешқандай қорытынды жоқ).

Сілтемелер:

[1] Алтон, Ев және басқалар. «Вирустық емес CFR гендік терапиясын бірнеше рет ретке келтіру цистикалық фиброзы бар пациенттерде: рандомизацияланған, екі қабатты, плацебо бақыланатын клиникалық сынақ». Ланкет тыныс алу медицинасы 3.9 (2015): 684-691.
[2] Davies, JC және Al. «Кисталық фиброзы бар науқастардағы гендік терапиялардың қайталанған дозаларының қауіпсіздігі, төзімділігі және тиімділігі». Кеудак 70.1 (2015): 61-68.
[3] Менделл, Джр және басқалар. «Омыртқаның бұлшықет атрофиясына арналған бір дозаланған генді ауыстыру». Жаңа Англия медицина журналы 377.2 (2017): 171-179.
[4] Эсрик, Е.Б. және басқалар. «Crispr-cas9 гендік орыс жасуша ауруы». Жаңа Англия медицина журналы 384.3 (2021): 275-277.
[5] Джордж, ЛА және басқалар. «Гемофилия үшін Адено-ілеспе векторлық гендік терапия» Жаңа Англия медицина журналы 381.2 (2019): 129-138.
[6] Магуир, am және al. «Жиналдың қауіпсіздігі және лебиннің туа біткен амавуозы үшін» тиімділігі. Жаңа Англия медицина журналы 358.21 (2008): 2240-2248.
[7] Маусым, Ч, Е.Л. «Адам қатерлі ісігіне арналған жасуша терапиясы». Ғылым 359.6382 (2018): 1361-1365.
[8] Расселл, SJ, PEG, KW, KW, & Bell, «Oncolytic виротерапиясы» ЖК. Табиғат биотехнологиясы 30.7 (2012): 658-670.
[9] Weinberg, RA Қатерлі ісік биологиясы. Гирленд туралы ғылым, 2014 ж.
[10] Тебас, П., және басқалар. «АВТОВ-ді жұқтырған адамдардың Autodom CD4 T жасушаларындағы CCR5 редакциясы». Жаңа Англия медицина журналы 370.10 (2014): 901-910.
[11] Балтимор, Д. «гендік терапия: өткен, қазіргі және болашақ». Медицинадағы көктемгі суық перспективалар 9.3 (2019): A034249.
[12] Лосордо, DW, DMMELER, S. «Терапевтикалық ангиогенез және ишемиялық ауруға арналған васкулогенез: I бөлім: ангиогендік цитокиндер». Айналу 109.21 (2004): 2487-2491.
[13] Брисова, М., Е және басқалар. «1 типті қант диабеті үшін гендік терапия стратегиясы». Ағымдағы гендік терапия 11.6 (2011): 426-436.
[14] Бартс, RT және al. «Паркинсон ауруындағы нейронды регенерациялау үшін Aav2-NGN1 гендік жеткізу». Ғылыми есептер 8.1 (2018): 1-12.
[15] Ширли, Ж.Л., және басқалар. «Адено байланыстырылған вирустың иммунологиясы, өйткені ол адам гендер гендік терапияға қатысты». Молекулалық терапия 17.9 (2009): 1607-1615.
[16] Моғози, Ф., және биік, «Виво гендеріндегі геневтім», виво гендік виво гендік ауысуы: прогресс және қиындықтар. Табиғат генетикаға шолу 12.5 (2011): 341-355.
[17] Neelapu, SS және Al. «Химериялық антиген рецепторы T-жасуша терапиясы және уыттылықты бағалау». Табиғи клиникалық онкология 15.1 (2018): 47-62.
[18] Хейсин-Бей-Абина, С., Е және басқалар. «Ауыр аралас иммундық-иммундық-терапиядан кейін 4 науқаста кіретін онкогенез». Клиникалық тергеу журналы 112.9 (2003): 1323-1332.
[19] Kay, MA, Glorioso, JC, High, KA, «Адено-ілеспе вирус (AAV)-гендік терапия». Адам гені терапиясы 24.8 (2013): 645-691.
[20] БОТИН, С., және al. «Сарысудың таралуы және Adeno-мен байланыстырылған вирусқа қарсы (Adeno-байланысы) 1, 2, 5, 6, 6, 8 және 9-ға қарсы бейтараптандыратын факторлар, дені сау халық ішінде: гендік векторларды қолдана отырып, гендік терапияға арналған әсерлер. Адам гені терапиясы 21.6 (2010): 704-712.
[21] Найероссадат, Н., Мееде, Т., және Али, «Вирустық және гендік емес жеткізу жүйелері» ҚБ. Жетілдірілген биомедициналық зерттеулер 2 (2013).
[22] Романдар, JM, және al. «Кистикалық фиброз гені: хромосома жаяу және секіру.» Ғылым 245.4922 (1989): 1059-1065.
[23] Каваза-Калво, М., және басқалар. «Адамның ауыр дамыған иммун тапшылығы (SCID) гендік терапиясы (SCID) -X1 ауруы». Ғылым 288.5466 (2000): 669-672.
[24] Тексеру, E. «гендік терапия: қайғылы сәтсіздік». Табиғат 433.7024 (2005): 357-358.
[25] Ховард, DH, Stanek, EJ, ZJ, KATTAN, MW «Инновация бағасы». Денсаулық істері 34.5 (2015): 746-752.
[26] Juengst, eth «Адам гендер гендік терапиясының келесі не?» Британдық медициналық журнал 326.7393 (2003): 778.
[27] Жергер, «қытырлақ батырлар» Камера 164.1-2 (2016): 18-28.

Бұл мұқият егжей-тегжейлі мақала гендік терапиямен байланысты қауіптер мен артықшылықтарға, ғылыми түсінудің әртүрлі деңгейлерімен кең аудиторияға тамақтануға жан-жақты шолу берілген. Таза құрылым, егжей-тегжейлі түсіндірмелер және олардың жоғары сапасы мен сенімділігін қамтамасыз ету.