Генетикалық терапиядағы революция: генетикалық деңгейдегі кесінділер
Генетикалық терапия, бір кездері арманы мен ғылыми фантастика пәні бойынша, бүгінде көптеген ауруларды емдеуге деген көзқарасты түбегейлі өзгертетін шындыққа тез арада айналысады. Сирек кездесетін генетикалық бұзылулардан, мысалы, қатерлі ісік және жүрек-қан тамырлары аурулары, генетикалық терапия, генетикалық терапия жаңа көкжиектерден ашылады және енді тиімді емделмеген науқастарға үміт береді. Бұл мақала гендік терапия әлеміндегі терең батыру, оның принциптерін, әдістері, жетістіктері, мәселелері, мәселелері, мәселелері, мәселелері, мәселелері мен перспективалары, сондай-ақ медицинаның осы жетілдірілген желісінде пайда болатын этикалық аспектілер.
I. гендік терапия негіздері: бүлінген гендерді жөндеу
Гендік терапия негізі – ауруларды тудыратын генетикалық ақауларды түзету идеясы. Бұған генетикалық материалды науқастың жасушаларына енгізу, дұрыс өтеу немесе ауыстыру үшін генетикалық материалдарды енгізу арқылы қол жеткізіледі. Генетикалық терапияға екі негізгі тәсілдер бар:
- Соматикалық генетикалық терапия: Соматикалық жасушалардың генетикалық материалдарын өзгертуге бағытталған (мұрагерлік емес дене жасушалары). Соматикалық жасушаларға жасалған өзгерістер болашақ ұрпаққа берілмейді. Қазіргі зерттеулер мен емдеу әдістерінің көп бөлігі соматикалық генетикалық терапияда шоғырланған.
- Генетикалық терапияны жасаңыз: Герглиннің жасушаларының генетикалық материалдарын өзгертуге бағытталған (сперматозо немесе жұмыртқа). Герглиннің жасушаларына енгізілген өзгерістер болашақ ұрпаққа беріледі. Көкке қою генетикалық терапия айтарлықтай этикалық қорқыныш тудырады және әлемнің көптеген елдерінде тыйым салынады.
Ii. Гендерді жеткізу әдістері: емдеуге арналған көліктер
Сәтті генетикалық терапия негізінен генетикалық материалды мақсатты жасушаларға жеткізудің тиімділігіне байланысты. Бұл үшін, едәуір жеткізуге арналған көліктер ретінде қызмет ететін «векторлар» қолданылады. Вирустық және вирустық және вирустық екі негізгі түрі бар.
-
Вирустық векторлар: Пайдаланылған модификацияланған вирустар, генетикалық материалды жеткізу үшін ауру мүмкін емес. Вирустарда жасушаларға ену қабілеті бар, бұл оларды тиімді векторлар етеді. Вирустық вирустардың ең көп таралған түрлері мыналарды қамтиды:
- Ретровирус: Генетикалық материалдарды гендің ұзақ мерзімді көрінісін қамтамасыз ететін хост ұяшығының геномына біріктіріңіз. Алайда, онкогендерді жандандыруға және қатерлі ісік ауруын дамытуға әкелуі мүмкін болжанбайтын интеграция қаупі бар.
- Лентвирустар: Редровирустардың қосалқы кластары, олар бөлуді және апта сайынғы жасушаларды да, олардың қолданылуын кеңейтетін.
- Аденовирустар: Олар генетикалық материалдарды қабылдаушы жасушаның геномына кірмейді, бұл болжанбайтын интеграция қаупін азайтады. Алайда, геннің көрінісі әдетте қысқа-түндік, және иммундық реакцияны тудыруы мүмкін.
- Adenoassed вирустары (AAV): Олардың төмен иммуногендік және жасушалардың кең спектрін жұқтыру мүмкіндігі төмен, бұл оларды генетикалық терапия үшін тартымды мүмкіндік береді. AAV эпизатор түрінде (геномадан тыс) немесе геномның нақты аудандарында болуы мүмкін, бұл болжанбайтын интеграция қаупін азайтады.
- Қарапайым герпес вирусы (HSV): Бұл жүйке жасушаларын жұқтыру мүмкіндігі бар, бұл оны нейродэйеративті ауруларды емдеудің перспективалы векторы етеді.
-
Невирус векторлары: Генетикалық материалды жеткізудің физикалық немесе химиялық әдістерін қолданыңыз. Невирустың векторлары әдетте вирустыққа қарағанда аз тиімді, бірақ иммундық реакция және болжау мүмкін емес интеграциялану қаупі бар. Невирус векторлары мыналарды қамтиды:
- Плазмидтер: ДНҚ-ның дөңгелек домалық молекулалары, оларды электрофор, липокализация немесе гендік мылтық сияқты әр түрлі әдістерді қолдана отырып, жасушаларға енгізуге болады.
- Липосомалар: Гепидтерден жасалған сфералық везикулалар генетикалық материалды инкапсарлықтан және жасуша мембранасына біріктіру арқылы жасушалардан жеткізеді.
- Нанобөлшектер: Полимерлер немесе металдар сияқты синтетикалық материалдарды қолдану, генетикалық материалды жасушаларға жеткізе алатын нанобөлшектер құру. Нанобөлшектер белгілі бір ұяшықтардың түрлеріне мақсатты жеткізу үшін өзгертілуі мүмкін.
- ДНҚ-ның тікелей инъекциясы: ДНҚ-ны мақсатты матаға тікелей енгізу. ДНҚ-ның тікелей инъекциясының тиімділігі төмен, бірақ ол қатерлі ісік сияқты белгілі бір ауруларды емдеу үшін тиімді болуы мүмкін.
Iii. Жалпы терапия стратегиясы: генетикалық мәселелерді шешудің әртүрлі тәсілдері
Генетикалық ақау мен аурудың түріне байланысты, түрлі генетикалық терапия стратегиясы қолданылады:
- Жалпы кеңейтілген (генді қосу): Ақаулы генің орнын толтыру үшін гендің функционалды көшірмесін науқастың ұяшығына қосу. Бұл тәсіл кисталық фиброз немесе омыртқа бұлшықет атрофиясы сияқты гендік функциядан туындаған ауруларды емдеу үшін қолданылады.
- Гендік тежеушілік (генді өшіру): Ақаулы геннің өрнегін бұғаттау. Бұл тәсіл Хантингтон ауруы сияқты шамадан тыс өрнек немесе уытты ген функциясымен туындаған ауруларды емдеу үшін қолданылады. Гендік тежелуге, сонымен қатар, анисләлі олигонуклеотидтерді қолдану, РНҚ кедергілерін (RNA) немесе Crispr-Cas9 қолдану сияқты әртүрлі әдістерді қолдана отырып қол жеткізуге болады.
- Генді редакциялау (генді түзету): Жасуша геномында ақаулы генді тікелей түзету. Бұл тәсіл ең дәл және ықтимал тиімді, сонымен қатар ең қиын. Қазіргі уақытта гендік редакциялаудың ең перспективті құралы – Crispr-Cas9 жүйесі.
- Иммуногендік генетикалық терапия: Қатерлі ісік жасушаларынан немесе басқа қоздырғыштардан иммундық реакцияны ынталандыру үшін генетикалық терапияны қолдану. Бұл тәсіл қатерлі ісік және жұқпалы ауруларды емдеу үшін қолданылады.
- Онколитикалық виротерапия: Қатерденген вирустарды пайдалану рак клеткаларын іріктеп, жояды. Бұл тәсіл генетикалық терапия және виротерапия қағидаттарын біріктіреді.
Iv. Crispr-Cas9 құралы: генетикалық редакциядағы революция
Crispr-Cas9 жүйесі (қысқа палиндромиялық қайталанатын және Crispr-Ssociped Protein 9) гендік редакциялау саласындағы нақты революция жасады. Бұл жүйе бактерияларды вирустардан қорғау механизміне негізделген, жасуша геномын дәл және тиімді өңдеуге мүмкіндік береді.
-
Crispr-Cas9: Crurpr-Cas9 жүйесі екі негізгі компоненттен тұрады:
- Red9: Молекулалық «қайшылар» ретінде әрекет ететін фермент, белгілі бір жерде ДНҚ-ны кесу.
- GID RNNA (SGRNA): Genome-дағы CAS9-ді ДНҚ-ның мақсатты аймағына бағыттайтын РНҚ-ның қысқа реттілігі. GID RNN компаниясы ДНҚ-ны толықтырады, оны редакциялау керек.
-
Crispr-Cas9 артықшылықтары:
- Жоғары дәлдік: Crispr-Cas9 сізге жоғары дәлдікпен геномды өңдеуге мүмкіндік береді, оны мақсатты әсерлерден тыс азайтыңыз.
- Пайдаланудың қарапайымдылығы: Crypr-Cas9 жүйесін қолдану оңай, оны зерттеушілердің кең спектріне қол жетімді етеді.
- Әмбебап: Crispr-Cas9-ді жасушалар мен организмдердің әр түрлі түрлеріндегі геномды өңдеу үшін қолдануға болады.
- Мультиплексті өңдеу: Crispr-Cas9 сізге бір уақытта бірнеше гендерді өңдеуге мүмкіндік береді.
-
Crispr-Cas9-ны генетикалық терапияда қолдану: Crispr-Cas9 генетикалық терапияда түрлі мақсаттарда қолданылады, соның ішінде:
- Ақаулы гендерді түзету: Crispr-Cas9-да ауруларды тудыратын гендерде тікелей түзету үшін қолдануға болады.
- Гендерді өшіру: Crispr-Cas9 аурулардың дамуына ықпал ететін гендердің көрінісін өшіру үшін қолданыла алады.
- Гендерді қосу: Crispr-Cas9 ұяшықтың ұяшығына жаңа гендерді енгізу үшін қолдануға болады.
- Жаңа дәрі-дәрмектерді дамыту: Crispr-Cas9 жаңа препараттарды әзірлеу және тексеру үшін қолданылатын аурулардың үлгілерін жасау үшін қолданыла алады.
V. генетикалық терапияның жетістіктері: тарих тарихы
Гендік терапия әр түрлі ауруларды емдеуде әсерлі нәтижелер көрсетті. Генетикалық терапияның бірнеше әдістері клиникалық қолдануға мақұлданды, ал жүздеген клиникалық зерттеулер дамудың әртүрлі кезеңдерінде.
- Отандық бұлшықет атрофиясы (SMA): Золгенсма, АВ-ты генетикалық терапия SMA емдеуге, сирек кездесетін генетикалық ауруға, бұлшықет әлсіздігін тудырады. Золгенсма SMN1 генінің функционалды көшірмесіне кіреді, ол SMN1 генінің, SMA бар науқастарда жоқ немесе ақаулы.
- Тұқым қуалайтын соқырлық (Leber CibaNAnitanital Amaurrois): Luxturna, AAV-ші генетикалық терапия RPE65 гендегі мутациялар туындаған мұрагерлік соқырлардың қандай-да бір түрлерін емдеуге мақұлданды. Luxturna RPE65 генінің функционалды көшірмесіне емделушілерде көру қабілетін қалпына келтіреді.
- Бета-Таласемия: Бети-Сель (Зинтегло), Лентивирус негізінде генетикалық терапия, Beta-Talassemia-ға, мұрагерлік қан ауруын емдеуге, қай қан құюды қажет етеді. Бети-Кельс-глобин генінің функционалды көшірмесін сүйек кемігілеріне енгізеді, бұл науқастарға гемоглобиннің жеткілікті мөлшерін шығаруға және қан құю қажеттілігін азайтуға немесе тоқтатуға мүмкіндік береді.
- Ada-scrid аденосиндизм. Рұқсат етілген генетис, генетикалық терапия ADA-SCID-ті емдеуге, сирек кездесетін иммун тапшылығы ауруына, емделушілерді инфекцияға өте сезімталатын сирек кездеседі. Strimvelis ADA генінің генінің функционалды көшірмесін сүйектеріне, науқастардың иммундық жүйесін қалпына келтіреді.
- Қатерлі ісік түрлерінің кейбір түрлері: Лимфома және лейкоз сияқты қан қатерлі ісігінің кейбір түрлерін емдеуге арналған гендік терапия Car-T (HiM cheatic антиген рецепторлары). Car-T терапиясы науқастың Т-лимфоциттердің генетикалық модификациясын қамтиды, осылайша олар қатерлі ісік жасушаларын тануға және жоюға мүмкіндік береді.
Vi. Генетикалық терапияның проблемалары мен міндеттері: кедергілерді жеңу
Маңызды жетістіктерге қарамастан генетикалық терапия бірқатар проблемалар мен қиындықтарға тап болды, оларды кең жүзеге асыру үшін жеңу керек:
- Иммундық жауап: Денеге генетикалық материалды енгізу иммундық реакцияны тудыруы мүмкін, бұл гендік терапияның тиімділігін төмендетеді немесе жағымсыз жанама әсерлерге әкелуі мүмкін. Иммуногендік және иммуногендік векторлардың дамуы және иммуносупрессивті препараттарды қолдану иммундық реакция қаупін азайтуға көмектеседі.
- Мақсатты әсерлерден тыс: Гендік редакциялау, әсіресе Crispr-CAS9 көмегімен, фермент ДНҚ-ны геномның қалаусыз аймақтарында кесіп тастаған кезде сыртқы атаулы әсерлерге әкелуі мүмкін. Crispr-Cas9 және генді өңдеудің басқа әдістерінің дәлдігін арттыру маңызды міндет болып табылады.
- Генді жеткізу: Мақсатты ұяшыққа генетикалық материалды тиімді жеткізу қиын міндет болып қала береді. Жеткізудің жаңа және жетілдірілген векторларын дамыту – бұл зерттеудің басым бағыты.
- Жоғары құны: Гендік терапия көбінесе өте қымбат, бұл көптеген науқастарға қол жетімді емес. Генетикалық терапияның құнын азайту оның қол жетімділігін қамтамасыз етудің маңызды міндеті болып табылады.
- Этикалық сұрақтар: Гендік терапия адамның сипаттамаларын жақсарту үшін қауіпсіздік, әділеттілік және генетикалық терапияны қолданумен байланысты бірқатар этикалық мәселелер туғызады.
Vii. Генетикалық терапияның этикалық аспектілері: рұқсат етілген шекаралары
Гендік терапия, әсіресе генерал, мұқият талқылау және реттеуді қажет ететін кешенді этикалық мәселелерді көтереді:
- Қауіпсіздік: Жанама әсерлердің қаупін азайту үшін генетикалық терапияның қауіпсіздігін мұқият бағалау маңызды.
- Әділет: Барлық пациенттер үшін генетикалық терапияға олардың экономикалық жағдайына қарамастан әділ қол жетімділікті қамтамасыз ету қажет.
- Адамның сипаттамаларын жетілдіру (жетілдіру): Адамның сипаттамаларын, мысалы, ақыл немесе физикалық күш сияқты генетикалық терапияны қолдану маңызды этикалық қорқыныш тудырады. Көбісі гендік терапия тек ауруларды емдеу үшін және «қалыпты» сипаттамаларды жақсарту үшін қолданылуы керек деп санайды.
- Келісім: Науқастарды генетикалық терапияның тәуекелі мен артықшылықтары туралы толығымен хабарлау керек және емделуге саналы келісім беруі керек.
- Құпиялылық: Науқастардың генетикалық ақпараттарының құпиялығын қамтамасыз ету қажет.
- Ұзын-қаймақтар: Болашақта ықтимал проблемаларды анықтау үшін генетикалық терапияның ұзақ мерзімді салдарын мұқият зерделеу қажет.
Viii. Генетикалық терапияның болашағы: шексіз мүмкіндіктер
Гендік терапия тез дамып, жаңа көкжиектер ашу және көптеген ауруларды емдеуге үміт беруді жалғастыруда. Болашақта біз:
- Жаңа және жетілдірілген жеткізу векторларын дамыту: Жаңа векторлар тиімді, қауіпсіз және мақсатты болады.
- Генетикалық редакциялаудың дұрыстығын арттыру: Crypr-Cas9 және генетикалық редакциялаудың басқа әдістерін одан әрі дамыту мақсатты әсерлерден тыс азайтылады.
- Генетикалық терапияны кеңейту: Ген терапиясы аурулардың кең спектрін, соның ішінде қатерлі ісік, жүрек-қан тамырлары аурулары және нейродохенеративті аурулар сияқты қарапайым ауруларды емдеу үшін қолданылады.
- Жеке генетикалық терапия: Әр науқастың генетикалық сипаттамаларына бейімделген генетикалық терапияның жекелендірілген әдістерін жасау.
- Герминалы гендік терапияны дамыту (қатаң түрде): Герминалды генетикалық терапия айтарлықтай этикалық қорқыныш тудырады, ал кейбіреулері болашақ ұрпаққа ауыр генетикалық ауруды тарату қаупі жоғары болған жағдайда ақталуы мүмкін деп санайды. Герминалы генетикалық терапияны дамыту жағдайында тәуекелдерді азайту және бұзушылықтарды болдырмау мақсатында қатаң бақылау мен реттеуді қамтамасыз ету қажет.
Гендік терапия – бұл дәрі-дәрмекті түбегейлі өзгерте алатын және миллиондаған адамдардың өмірін жақсартуға болатын қуатты құрал. Зерттеудің жалғасы, жаңа технологияларды дамыту және этикалық мәселелерді мұқият қарау бізге генетикалық терапияның барлық әлеуетін іске асыруға және ауруларды емдеуде жаңа дәуірді ашуға мүмкіндік береді.